“2021年暑假的工具一个凌晨，我突然灵机一动，半夜思考很久的灵机一个模型瞬间清晰起来。我立即从床上跳起来，动获用了5分钟时间，神奇把它清楚地在纸上画了出来！工具天眼查”谈及最近发表于《细胞》的半夜研究成果，武汉大学教授殷昊觉得有些不可思议。灵机

　　殷昊团队的动获这项成果是一种名为Amplification Editing（AE）的基因编辑工具。该工具是神奇目前为止第一个真正意义上高效、精准的工具基因组结构变异或染色体编辑工具，能够有效解决以往大片段基因复制或结构改变时精准性和效率低、半夜操作复杂的灵机问题。

　　《细胞》审稿人评论称：“AE标志着基因组精准编辑的动获重大飞跃——从仅针对特定基因扩展到修改整个染色体区域。”

　　一个重要的神奇基因组研究工具

　　基因组结构变异可导致自闭症、智力低下、面部发育畸形等遗传疾病。但结构变异非常复杂，贴吧长期以来缺乏有效的研究工具。针对这一难题，殷昊团队历时4年，成功研发出AE工具。

　　殷昊介绍，AE是一种高效、精确的基因组结构编辑工具，它以可编程的方式精确、高效地复制从小片段到染色体级别的基因组序列，将精准复制的范围从单个基因位点扩展到染色体层面。

　　他打了一个形象的比喻：“传统的基因编辑工具只能修补房檐和墙壁上的洞，而AE能改变和重构房子的结构，并按照图纸迅速而精确地建造出来。”

　　“研发这一工具的目的是帮助建立遗传病模型和癌症细胞动物模型，在药物选择和疾病治疗方面起到基础性作用。”殷昊解释说。

　　实验室研究显示，必应科研人员在使用AE工具时，可以在细胞中精确地复制长达100 Mb的DNA片段，这对于研究大型基因序列或染色体结构的变化至关重要。

　　转入“人迹罕至的森林”

　　实际上，AE工具的研发建立在殷昊此前研究的基础上。2016年，殷昊从美国麻省理工学院博士后出站，2018年回国。在此之前，他一直从事基因编辑方面的研究工作。

　　2014年，他与合作者在《自然-生物技术》发表相关研究论文，这是全球首个证明CRISPR（原核生物基因组内的一段重复序列）可以治疗遗传病的研究。当时，该研究在业内引起较大反响，美国多家媒体对他进行了专访。

　　之后，他与合作者又一起研发了CRISPR体内递送方案，用于基因编辑的体内疗法。目前，这一基因编辑的体内疗法已经进入了三期临床试验。

　　2016年博士后出站后，殷昊在美国一家大型药企工作了一年半，专注基因编辑的临床转化。2018年，他感觉“自己应该回国做一些工作了”。在家人的支持下，他向国内一些高校递交了资料。武汉大学认真研究了殷昊的申请后，决定聘任其为教授，并提供良好的科研条件，让他可以心无旁骛地搞研究。这坚定了殷昊回国的决心。

　　回国后，首先要确定研究方向。殷昊告诉记者，他之前主要是利用基因编辑手段做由单个基因突变导致的遗传病治疗方面的研究。但当他在这方面的研究有一些起色后，国际上很多研究者都涌入这个领域。于是他反复思考——既然回国重新开始，能不能开辟一个新的研究方向，转入“人迹罕至的森林”？

　　他决定从新的角度着手，聚焦于那些由基因组结构变异而非单个基因突变导致的疾病。因为近一半的人类致病性遗传突变是结构变异。这方面的研究虽然比较难做，但很有意义。

　　但该领域面临的一个瓶颈问题就是缺乏好用的遗传工具。于是，殷昊试图开发一套针对基因组结构变异的编辑工具，做一些“前所未有的工作”。AE研发的计划应运而生。

　　殷昊告诉《中国科学报》，这项研究的难点有两个，一是获得结构变异编辑工具的基础模型，二是对模型进行扩展。

　　2021年的整个夏天，殷昊每晚入睡前都至少花一个小时思考构建模型的问题，却一直百思不得其解。不可思议的是，一天凌晨，躺在床上的他，脑海里突然蹦出一个清晰的模型，他立即将其画了下来。

　　“我当时特别兴奋，但孩子还在身边熟睡，不能发出太大声音。”第二天，殷昊将模型拿给团队成员进一步验证，实验结果表明，模型十分精准。

　　获得基础模型后，完成模型的拓展和构建成为关键。“AE工具的研发最初并不顺利，团队成员经历了多次失败，但屡败屡战。”殷昊告诉记者，关键在于找到一套稳定、可靠的测量方法，保证工具的可靠性、有效性。如果实验数据和模型之间不能在各方面自洽，工具就无法做成。经过多次“头脑风暴”及多轮实验验证，课题组终于解决了这一问题。

　　推动基因编辑技术往前走

　　经过大量繁琐和具体的研究开发，AE工具终于被设计出来了。于是，他们向《细胞》投稿。

　　《细胞》审稿人在回信中提出一系列修改意见。这些意见主要是针对AE工具的可靠性，而这恰恰是他们此前反复验证过的。

　　要回应审稿人提出的问题，不仅需要做很多有针对性的提炼总结，而且需要按照审稿人提供的思路完成不一样的实验。与很多投稿者对审稿人意见头疼不已不同，殷昊和团队成员都觉得“审稿人的意见提得挺好”。

　　“现在回过头去看，审稿人的意见其实对我们的研究有很大帮助，对方给我们指出了一条如何把繁杂的研究尽可能明确表达出来的路径。”论文第一作者张瑞文说。

　　殷昊认为，包括修改论文在内的整个AE工具的研发过程，不仅提升了团队年轻人的科研理解能力，而且使他们快速成长，逐渐能够独立开展项目研究。

　　关于团队管理，殷昊借鉴麻省理工学院的管理经验，注重培养年轻人的自驱力，而不是机械地要求博士生、研究生“打卡式”上班，也很少要求他们被动工作。“科研是一项长期的工作，需要独立思考和解决问题的能力，而自我驱动是培养这种能力的最佳方式。”他说。

　　AE工具已经问世，同行做研究使用这个工具是否需要付费？殷昊告诉记者，目前，他和团队成员已经为AE申请了相关专利。如果是企业利用这项工具开发产品、销售营利，按规定需要支付费用。然而，如果是科研人员进行科学研究，则可以免费使用。

　　“我们真诚欢迎广大同行共享我们的工具和数据，大家共同努力，一起推动基因编辑技术往前走。”殷昊说。（李思辉 毕若雪）